Kuzey Kafkasya'nın Osetya Bölgesi'nde 1865'da doğmuş ve aynı yıl Anadolu'ya göç etmiş olup, Rus ordusunda General iken hemşehrileriyle birlikte Osmanlı İmparatorluğu tarafına geçip, Türk ordusunda da Generallik yapmış olan Musa Kunduk Paşa'nın oğludur. Galatasaray Lisesi'ni bitirdikten sonra Paris'te Siyasal Bilgiler tahsilini tamamladı.

Petersburg Elçiliği'nde katiplikle başlayan memuriyeti Amasya Mutasarrıflığı, Van, Trabzon, Bursa, Beyrut ve Halep Valilikleriyle devam etti. Mütareke öncesi son görevi Beyrut Valiliğidir. Mustafa Kemal Paşa ve Rauf Bey'in çağrısı ile Anadolu'ya geçmiş ve Sivas Kongresi'nden itibaren Milli Mücadele'nin içinde yer almıştır. Erzurum Kongresi sırasında Sivas'ta olmasına rağmen Heyet-i Temsiliye üyesi seçilmiştir.

Sivas Kongresi tarafından da Heyet-i Temsiliye üyeliğine seçilmiştir. Sivas ve Amasya Çerkesleri üzerinde geniş bir nüfuza sahip olan Bekir Sami Bey, tarihte Amasya Mülakatı olarak bilinen ve İstanbul Hükümeti ile Anadolu Temsilcileri arasındaki ilk resmi görüşmede de Mustafa Kemal Paşa ve Rauf Bey ile birlikte hazır bulunmuştur.

Heyet-i Temsiliye'nin Ankara'ya taşınmasından sonra yapılmış olan son Osmanlı Meclis-i Mebusan toplantısına Amasya Milletvekili olarak katılmış, bu Meclis'in İngilizler tarafından basılmasını takiben Ankara'ya dönüp TBMM'ne katılmıştır.

TBMM bünyesinde oluşturulan ilk Hükümet'te Türkiye'nin ilk Dışişleri Bakanı olmuştur. Bu sıfatla Sovyetler Birliği'ne ve Londra Konferansı'na giden heyetlerin başkanlığını yapmıştır. Londra Konferansı sırasında diyalog kurduğu, İngiltere, Fransa ve İtalya Dışişleri Bakanları ile özel birer anlaşma parafe etmek suretiyle Malta'da tutuklu bulunan birçok değerli insanın sürgünden dönüp Milli Mücadeleye katılmasını amaçlamış ise de Ankara'nın onayını almadan yaptığı bu anlaşmalar, Türkiye'nin hükümranlık haklarına aykırı görülmesi üzerine, 8 Mayıs 1921'de Dışişleri Bakanlığı görevinden istifa etmiştir.

İstifa öncesinde ve sonrasında TBMM Genel Kurulu'nda heyet içinde yer alan diğer yetkililerin, ağır eleştirilere uğraması üzerine her türlü sorumluluğun kendisine ait olduğunu, hiçbir yetkilinin sorumluluğunun bulunmadığını, ifade ederek heyetinde görev alan insanların zarar görmesine engel olarak örnek bir davranış sergilemiştir.

Altı dil bilen Bekir Sami Bey, Avrupa devletleri nezdinde itibarı ve prestiji olan bir yöneticiydi. Bu yönünü iyi bilen Mustafa Kemal Paşa Meclis olurunu almadan da kendisini iki kez daha Avrupa'ya görevli olarak kulis için göndermiştir. Bir taraftan Türkiye'nin bağımsızlığı için çalışırken diğer taraftan da Kafkasya'nın bağımsızlığı için mücadele etmiştir.

Londra'da 12 Şubat-12 Mart 1921 tarihleri arasında yapılan Ortadoğu Konferansı'nda bu tezin savunuculuğunu yapmıştır. İstanbul'da kurulmuş olan "Şimali Kafkas Cemiyeti" ve "Şimali Kafkas Göçmenleri Komitesi" gibi Kafkas göçmenlerinin sorunlarıyla ilgili kuruluşlarda görev yapmış olması nedeniyle Kafkas göçmen sorunlarını iyi bilir Sovyetler Birliği'ne yaptığı ziyaret sırasında Osetya yetkilileri ile eski bir Oset soylusu olarak yapmış olduğu görüşmelerin mana ve mahiyetini bilmesi mümkün olmayan Doktor Rıza Nur tarafından haksız olarak eleştirilere muhatap kılınmıştır.

TBMM'nin ilk dönemlerinde iki dönem Tokat Milletvekilliği yapmış olan Bekir Sami Bey, Terakkiperver Cumhuriyetçi Parti'nin kurucuları arasında yer almıştır. İzmir Suikasti nedeniyle bu partinin tüm üye ve kurucularının yargılanması sırasında yargılanmış ve beraat etmiştir. Bu olay kendisini çok üzdüğü için aktif siyasetten 1927’de ayrılıp köyünde sessiz yaşamayı tercih etti.

1933'de İstanbul'da vefat etti.