Elde bulunan belge ve bulgulara göre bölgede ilk yerleşim M:Ö 7000 yıllarında Caferhöyük'te başlamıştır. (Bu höyük, Karakaya baraj gölü suları altında kalmıştır.) Aslantepe , Değirmentepe , İmamoğlu, Köşkerbaba ve Pirot höyüklerinde yapılan kazılar, burada yerleşimin M.Ö 5000-3000 tarihleri arasında, Genç Kalkolifik ve Eski tunç devirlerinde de devam ettiğini göstermektedir.

M.Ö 1950-1800 yıllar arasında Asur ticaret kolonileri devrinde önemli bir ticaret merkezi olan Malatya, M.Ö 1750 yılında Hitit Krallığı'nın yönetimine girmiştir. M.Ö 1200 yıllarında Hititlerin siyasi varlıklarını kaybetmelerinden sonra, bölgede şehrin adıyla anılan "Melit Krallığı" kurulmuş (M.Ö VII.yy), bu krallığın dağılmasından sonra Malatya sırasıyla Asur,Urartu,Med,Pers, Kapadokya Krallığı, Pontus Krallığı, Roma ve Bizans egemenliğinde kalmıştır.

Türkmen boylarının Anadolu'da başlattıkları fetih hareketleri sonucu, 1057 yılında kısa bir süre Türklerin elinde kalmış fakat Bizanslılar geri almıştır. Daha sonra 1100 yılında Malatya Türk akıncıları tarafından Selçuklular egemenliğine girmiştir.

1399 tarihinde, Yıldırım Beyazıt döneminde Osmanlı topraklarına katılan şehir, Timur istilasından sonra Dulkadiroğluları Beyliği yönetimine girmiştir.

En son olarak bir daha istilaya ve düşman saldırılarına uğramamak üzere 1516 yılında Yavuz Sultan Selim tarafından Osmanlı topraklarına katılmıştır.

Malatya'da Osmanlıların yaptığı ilk sayım 1518tarihlidir. Daha sonra 1530'da yapılan sayımda kent nüfusu 7300, 1560'ta ise nüfus 8700'ü bulmuştu. Bunun 1300'ünü Ermeniler oluşturuyordu. Malatya yöresi önceleri Maraş İline bağlı bir liva idi. 1847'deki yeni şekilleşmeyle Harput Eyaletine bağlandı. 1867'deki Vilayet Nizamnamesi ile Malatya Diyarbakır Vilayetine bağlı bir sancak durumuna geldi. Cumhuriyetin kurulmasıyla vilayet haline getirilen Malatya'nın belediyesi de o tarihlerde kurulmuştur. O tarihten sonra her geçen gün biraz daha gelişerek gönümüzde büyük bir şehir durumuna gelmiştir. Mustafa Kemal Atatürk 13 Şubat 1931 ve 14 Kasım 1937'de şehri ziyaret etmiştir.

"Malatya" Adı Nereden Geliyor?