Monositler,makrofajlar ve lenfositler tarafından salgılanan ve immün sistem hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan ve hücreler arası iletişimi sağlayan maddelerdir.Bunlardan lenfositler tarafından üretilip salgılananlara lenfokinler ve monositler ile makrofajlar tarafından üretilip salgılananlara monokinler denilir.

Sitokinlerden interferonlar ve interlökinler melanoma,böbrek kanseri ve diğer kanser türlerinde bağışıklık sistemini güçlendirmek amacıyla kullanılırlar.Yan etkileri:yüksek ateş,üşüme,yorgunluk ve ağrıdır.

Sitokinler konusunda yapılan araştırmaların sayısı son on yılda büyük artış gösterdi. Araştırmacılar genetik mühendisliği tekniklerini kullanarak bu proteinleri büyük miktarlarda üreterek ilaç olarak kullanımları üzerinde çalışmaya başladılar.

İnterferonlar:

İnterferonlar BRM (Biological response modifiers-Biyolojik yanıt düzenleyici) olarak laboratuarda üretilen ilk sitokinlerdir.

Interferon α (Intron-A,Roferon-A) FDA tarafından onaylanan ilk sitokindir.İnterferon α'nın,bazı tümör hücrelerinin proliferasyonunu direkt sitotoksik etkisiyle inhibe ettiği ve öldürdüğü bulunmuştur.Bu etkinin mekanizması tam olarak saptanamamıştır.Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen interferon α-2a ve α-2b alt-tipleri belirli kanser türlerinde kullanılır.Yapıca aralarında bir amino asid farkı vardır. Interferon α Haziran 1986da özellikle yetişkinleri etkileyen bir tür löseminin tedavisinde onay aldı.O günden bu yana Kaposi Sarkomu (özellikle AIDS hastalarını etkileyen bir kanser türü),kronik hepatit B ve hepatit C'de kullanımı da FDA tarafından onaylandı.

Interferon γ (Actimmune) 1990da kronik granülomatoz (özellikle genç erkek çocukları etkileyen kalıtsal bir hastalık) tedavisi için FDA'den onay aldı.Interferon γ hastaların geçirdiği önemli infeksiyon sayısında anlamlı bir azalmaya neden olur.

Onay alan en yeni sitokin yine bir interferondur.1993de FDA interferon β (Betaseron) nın Multipl Sklerozisde kullanımını onayladı.

Araştırmacılar interferonların bu hastalıklardaki tedavi edici etkisini nasıl gösterdiğini hala çözemediler.Bütün interferonların anti-viral etkileri vardır,ve bu ortak olan tek özellikleridir.Bazı vakalarda bileşik direkt olarak tümör hücrelerine etki eder,bazılarında ise bağışıklık sisteminin etkisini arttırır ya da baskı altında tutar.

Interferonlar tedavide kullanılmaya başlandığından beri hastaların çoğunluğunda önemli bir yan etkileri görülmedi.En çok rastlanan yan etkileri grip-benzeri semptomlar:yorgunluk,yüksek ateş,üşüme ve başağrısı gibi. Daha az rastlanan yan etkiler ise:Anormal karaciğer fonksiyonları ve depresyon.

Tedavide kullanımları açısından araştırmacıların ilgisini çeken diğer sitokinler yara-iyileştirici faktörler,nörotrofik faktörler,inflammatuar ve anti-inflammatuar faktörler ve hematopoetik büyüme faktörleridir.Ancak şu ana kadar sadece interferonlar ve hematopoetik büyüme faktörleri belirli koşullarda etkili ve güvenilir bulunmuşlardır.

Türkiye'de piyasada olan rekombinant insan interferonu müstahzarları:

Roferon -A (Roche):3,4.5,6 ve 9 milyon ünite İFN-alfa-2a içeren kullanıma hazır injektörler.1 injektör/kutu.

Roferon-A flakon (Roche):Yukarıdakinin 18 milyon ünite ilaç içeren viyal şekli.1 viyal/kutu.

Wellferon (Glaxo Smith Kline): 3 ve 10 milyon ünite İFN-alfa-N1 içeren viyaller. 1 viyal/kutu.

Intron-a (Er-Kim): 3,5 ve 10 milyon ünite IFN-alfa-2b içeren viyaller. 1 viyal/kutu

İnterlökinler:

Lenfositler,monositler,makrofajlar ve/veya fibroblastlar,damar endotel hücreleri,kemik iliğinin stromal hücreleri tarafından üretilip salgılanan belirli sitokinlere interlökinler adı verilir.Interferonlar gibi interlökinler de laboratuar koşullarında elde edilebilirler.İnterlökin 2 (IL-2 ya da aldeslökin) kanserde üzerinde en çok çalışma yapılan interlökindir.Aldeslökin olgun

T lenfositler tarafından salgılanan ve diğer T lenfositlerinin proliferasyonunu sağlayan 15 kilodalton molekül ağırlığında bir proteindir.İlk bulunduğu zamanl T hücresi aktivasyon faktörü adı verilmiştir.IL-2 lenfositler gibi,tümörleri yok eden bağışıklık sistemi hücrelerinin büyümesini ve aktivitesini stimüle eder.IL-2 metastatik böbrek kanseri ve metastatik melanoma tedavisinde FDA'den onay almıştır.Hastaların az bir kısmında tümörü küçültür;fakat sağkalımı uzatmaz.Fazla toksik bir ilaçtır.Sık görülen ciddi yan etkisi kapiler permeabiliteyi arttırması nedeniyle kapiler sızma sendromu (capillary leak syndrome) yapmasıdır;bunun belirtileri hipovolemi,hipotansiyon ve akciğer ve diğer dokularda ödemdir.Ayrıca prerenal azotemiye,solunumsal sıkıntı (distres) sendromuna ve bazen kritik organlara aşırı lenfosit infiltrasyonu sonucu onların fonksiyonunun bozulmasına neden olur.

Araştırmacılar interlökinlerin akciğer,yumurtalık,beyin,göğüs,rektal kolon,prostat kanserlerinde,lösemide ve bazı lenfomaların tedavisinde yararlarını araştırmaya devam ediyorlar.

Hematopoetik Büyüme Faktörleri:

F1:Hematopoetik f1 kan hücreleri oluşumunda rol oynar. Hematopoetik büyüme faktörleri kan hücrelerinin üremesini uyaran sitokinlerdir.Eritropoetin(EPO) insanda böbrekte küçük miktarlarda üretilir ve kırmızı kan hücrelerinin yapımını hızlandırır.

Epoetin α eritropoetinden genetik mühendisliği yoluyla üretilmiştir,1989da Epogen adıyla kronik böbrek hastalığına sahip anemi hastalarının tedavisi için onaylandı.Bu hastalar normalde olması gerekenin yarısı kadar kırmızı kan hücresine sahiptirler ve çok sık kan nakline ihtiyaç duyarlar.Ancak kan nakilleri böbrek nakli için uygun donör bulmayı zorlaştıran antikor üretimine neden olurlar.Ayrıca nakil edilecek kanlar viral kontaminasyon açısından taransa da tekrarlanan infüzyonlar infeksiyon riskini arttırırlar.ABD ve Avrupa'da yapılan araştırmalarda kronik böbrek hastalığına sahip 1200 hastanın epoetin alfa ile tedavisi sonucunda

hastaların %95inde kırmızı kan hücre sayısı artış gösterdi.İlacı alan hastalarda gereken transfüzyon sayısı 3 ay içinde daha önce gerekenin onda birine indi ,hastaların çoğunluğunun zamanla transfüzyona ihtiyacı kalmadı.

EPO 1991de ikinci bir tedavi alanı için onay aldı:AIDS'li hastalarda Retrovir (zidovudine ya da AZT) nin yan etkileri sonucunda gelişen anemi tedavisinde.118 hastadan oluşan bir çalışmada Epogen ile 3 aylık bir tedavinin sonucunda transfüzyon sayısında %40lık bir azalma,çok az yan etkiyle -çoğunlukla ateş,başağrısı ve yorgunluk-meydana geldi.

Ayrıca iki beyaz kan hücresi uyarıcı büyüme faktörü de lisans aldı:

Granülosit -koloni stimüle edici faktör ya da G-CSF (ABD'de Neupogen adıyla piyasada) ve granülosit-makrofaj- koloni stimüle edici faktör GM-CSF (ABD'de Leukin ve Prokine adıyla piyasada)1991de bir ay arayla lisans alan iki ilaç da kanser tedavisi sırasında azalan beyaz kan hücresi sayısını arttırmak için kullanılıyorlar.

GM-CSF non-Hodgkin's lenfoma,Hodgkin's hastalığı ve akut lenfoblastik lösemili hastalarda kemik iliği transplantasyonlarında kullanılmak için geliştirildi.

G-CSF solid tümörlerin tedavisinde kemoterapiyle beraber kullanılmak için geliştirildi,daha sonra kemik iliği transplantasyonlarında kullanımı onaylandı.

Kemik iliği transplantasyonu geleneksel kemoterapiyle iyileşme umudu çok az olan hastalarda kullanılır.Hastanın iliği alınır kanser hücreleri kontrol edilir , kemoterapiyle hasta hücreler temizlenir.Aynı zamanda hastaya yüksek dozda kemoterapi uygulanır ve nerdeyse hiç akyuvar,alyuvar ya da platelet kalmaz.Daha sonra ilik yeniden hastaya nakledilir ve kan hücrelerini yeniden oluşturmaya başlar.Bu çok yavaş yöntemdir ve akyuvarlar belirli bir sayıya ulaşana kadar hasta belirgin bir infeksiyon ve ölüm riski altındadır. Normalde kemik iliğinin nakilden sonra akyuvar üretebilmesi için 3 ya da 4 haftaya ihtiyaç vardır.

G-CSF ve GM-CSF bu üretimi hızlandırırlar.Vücut kendi sitokinlerini üretebilse de bunlar çok az miktardadır.Bu sitokinler dışarıdan verilerek süreç hızlandırılır.

Bu iki sitokin hakkında yapılan araştırmalar tedavi edilen hastalarda daha az infeksiyon oluştuğu ve iv antibiyotiklere daha az ihtiyaç duyulduğu ve hatta bazı vakalarda hastanede kalma süresinin azaldığı görülmüştür.

GM-CSF'nin yüksek ateş,diyare,yüz kızarıklıkları ve güçsüzlük gibi bazı yan etkileri bildirilmiştir.G-CSF'nin en sık rastlanan yan etkisi asetaminofenle kontrol altına alınan kemik ağrılarıdır.

Ayrıca CSF'ların metastatik rektal kolon kanseri,melanoma ve göğüs kanserlerinde etkileri ile ilgili klinik araştırmalar devam ediyor.

Oprelvekin:Kemoterapi alan hastalarda platelet nakli ihtiyacını azaltmada kullanılıyor.

Yara İyileştirici Faktörler:

Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nden Anita Roberts, sitokinlerin başka bir sınıfının,yara iyileştirici faktörlerin ilerdeki uygulamaları hakkında iyimser tahminler yapıldığını belirtiyor.Araştırmacılar,organizmada üretilenden daha büyük miktarlarda verilen bu faktörlerin yara iyileşmesi sürecini nasıl hızlandırdığını anlamaya çalışıyorlar.

Roberts ve ekibi transforming growth factor β (TGF- β) üzerinde çalışmalar yapıyorlar.Yaralanma oluştuğu anda TGF- β ve başka bir sitokin (PDGF) salınır.Bunlar hasar olan yerde bulunan hücreleri etkileyerek pıhtılaşmaya ve yaranın kapanmasına yardımcı olurlar.

PDGF'nin insanlarda kronik yaraların,özellikle diyabetik ayak ülserlerinin,iyileşmesinin hızlandırılmasında etkileri araştırılıyor.Eğer bu tür yaralarda etkinliği kanıtlanırsa daha ciddi boyuttaki yaralar için etkinliği araştırılabilir.Ayrıca periodontal hastalıklarda operasyon sırasında iyileşmeyi hızlandırmak için uygulanımda etkinliği test ediliyor.